Der Hintergrund: Tierversuche und C-Zellen
Seit der Einfuehrung der ersten GLP-1-Rezeptoragonisten begleitet ein Sicherheitsthema die gesamte Wirkstoffklasse: In praeklinischen Tierversuchen entwickelten Ratten und Maeuse unter GLP-1-Agonisten vermehrt C-Zell-Tumoren der Schilddruese, einschliesslich des medullaren Schilddruesenkarzinoms (MTC). Dieses Ergebnis fuehrte zu einem Warnhinweis in den Fachinformationen aller GLP-1-RA und zu einer Kontraindikation bei Risikopatienten.
Fuer Patienten, die Ozempic, Wegovy oder Mounjaro einnehmen oder erwaegen, ist es wichtig, dieses Thema sachlich und im Kontext zu verstehen.
Was sind C-Zellen und medullares Schilddruesenkarzinom?
Die Schilddruese enthaelt zwei Haupttypen von Zellen: Follikelzellen, die Schilddruesenhormone (T3, T4) produzieren, und C-Zellen (parafollikulaere Zellen), die Calcitonin bilden. C-Zellen machen beim Menschen nur etwa 1 Prozent der Schilddruesenzellen aus.
Das medullare Schilddruesenkarzinom (MTC) geht von den C-Zellen aus. Es macht etwa 3 bis 5 Prozent aller Schilddruesenkarzinome aus und ist damit selten. Etwa 75 Prozent der MTC-Faelle treten sporadisch auf, 25 Prozent sind erblich bedingt im Rahmen des MEN2-Syndroms (Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2).
Tierexperimentelle Befunde
In den praeklinischen Studien zu Liraglutid (Victoza/Saxenda) und spaeter zu Semaglutid wurden folgende Beobachtungen gemacht:
- Ratten: Dosisabhaengige Zunahme von C-Zell-Hyperplasie und C-Zell-Tumoren (Adenome und Karzinome) ueber die gesamte Bandbreite der getesteten Dosen. Die Exposition war zum Teil um ein Vielfaches hoeher als die therapeutische Dosis beim Menschen
- Maeuse: Aehnliche Befunde, wenn auch weniger ausgepraegt als bei Ratten
- Affen: In Langzeitstudien an Cynomolgus-Affen wurden keine C-Zell-Tumoren beobachtet, auch nicht bei hohen Dosen ueber bis zu 2 Jahre
Warum Ratten, aber nicht Affen?
Der entscheidende Unterschied liegt in der GLP-1-Rezeptordichte auf den C-Zellen:
| Spezies | GLP-1-Rezeptoren auf C-Zellen | C-Zell-Tumoren unter GLP-1-RA |
|---|---|---|
| Ratte | Hohe Dichte, stark exprimiert | Ja, dosisabhaengig |
| Maus | Moderate Dichte | Ja, weniger ausgepraegt |
| Affe | Sehr geringe Dichte | Nein |
| Mensch | Sehr geringe bis nicht nachweisbare Dichte | Bisher nicht beobachtet |
Was zeigen die Daten beim Menschen?
Die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Post-Marketing-Ueberwachung umfassen inzwischen ueber 100.000 Patientenjahre:
- Klinische Studien: In den grossen Phase-3-Studienprogrammen (SUSTAIN, SURPASS, STEP, PIONEER, LEADER, REWIND) wurde kein erhoehtes Risiko fuer MTC oder C-Zell-Tumoren beobachtet
- Calcitonin-Monitoring: In mehreren Studien wurde das Serum-Calcitonin (Marker fuer C-Zell-Aktivitaet) systematisch ueberwacht. Es zeigte sich kein klinisch relevanter Anstieg unter GLP-1-Therapie
- Registerdaten: Grosse Kohortenstudien und Pharmakovigilanz-Daten (unter anderem aus dem FDA FAERS und dem europaeischen EudraVigilance-System) zeigen bisher kein erhoehtes MTC-Signal
- Einschraenkung: Das MTC ist so selten, dass ein geringfuegig erhoehtes Risiko erst nach vielen Jahren und sehr grossen Patientenzahlen statistisch sichtbar wuerde. Die Langzeitueberwachung laeuft weiter
MEN2: Absolute Kontraindikation
Trotz der beruhigenden Daten beim Menschen bleibt eine klare Kontraindikation bestehen:
Was ist MEN2?
MEN2 ist ein seltenes autosomal-dominantes Syndrom, verursacht durch Mutationen im RET-Protoonkogen. Es fuehrt zu:
- MEN2A: Medullaeres Schilddruesenkarzinom (fast 100 Prozent Penetranz), Phaeochromozytom (50 Prozent) und primaerer Hyperparathyreoidismus (20 bis 30 Prozent)
- MEN2B: Medullaeres Schilddruesenkarzinom (fast 100 Prozent, frueher und aggressiver), Phaeochromozytom, Schleimhaut-Neurome, marfanoider Habitus
MEN2 betrifft in Deutschland etwa 1 von 30.000 bis 35.000 Menschen. Betroffene Familien sollten genetisch beraten und durch ein spezialisiertes endokrines Zentrum betreut werden.
BfArM- und EMA-Position
Sowohl das BfArM (Bundesinstitut fuer Arzneimittel und Medizinprodukte) als auch die EMA (European Medicines Agency) haben das Thema mehrfach bewertet:
- Die Behörden stufen das Risiko fuer den Menschen als gering ein, basierend auf der fehlenden oder minimalen GLP-1-Rezeptorexpression auf menschlichen C-Zellen
- Die Kontraindikation bei MEN2 wird als Vorsichtsmassnahme aufrechterhalten
- Ein routinemaessiges Calcitonin-Screening wird nicht empfohlen, da es mehr Schaden als Nutzen stiften kann (Ueberdiagnostik)
- Die Langzeitueberwachung (Pharmakovigilanz) laeuft weiter, um auch seltene Signale fruehzeitig zu erkennen
Worauf sollten Patienten achten?
Auch wenn das Risiko als gering eingestuft wird, gibt es Symptome, die immer aerztlich abgeklaert werden sollten:
- Ein tastbarer Knoten oder Schwellung im Halsbereich
- Anhaltende Heiserkeit oder Stimmveraenderungen ohne erklaerbare Ursache
- Schluckbeschwerden (Dysphagie)
- Geschwollene Halslymphknoten
- Anhaltendes Druckgefuehl im Halsbereich
Schilddruese und GLP-1: Weitere Aspekte
Hypothyreose unter GLP-1-Therapie
Unabhaengig vom MTC-Thema berichten einige Patienten unter GLP-1-Therapie ueber Veraenderungen der Schilddruesenfunktion. Eine Hypothyreose (Schilddruesenunterfunktion) kann bei starkem Gewichtsverlust auftreten, da sich der Stoffwechsel umstellt. Patienten mit bestehender Hypothyreose und Levothyroxin-Therapie sollten ihre Schilddruesenwerte nach Beginn einer GLP-1-Behandlung kontrollieren lassen.
Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto)
Es gibt keine Hinweise, dass GLP-1-Agonisten eine Hashimoto-Thyreoiditis ausloesen oder verschlechtern. Patienten mit Hashimoto koennen in der Regel GLP-1-RA einnehmen, sofern keine MEN2-relevante Familiengeschichte vorliegt.
Haeufig gestellte Fragen
Verursachen GLP-1-Agonisten Schilddruesenkrebs?
Bei Ratten ja, beim Menschen wurde bisher kein erhoehtes Risiko nachgewiesen. Der Unterschied liegt in der GLP-1-Rezeptordichte auf den C-Zellen, die bei Nagetieren deutlich hoeher ist als beim Menschen. Mehr zu den Nebenwirkungen von GLP-1-Agonisten.
Was ist MEN2 und warum duerfen Betroffene keine GLP-1-Agonisten nehmen?
MEN2 ist ein seltenes erbliches Syndrom mit fast 100-prozentiger Penetranz fuer medullaeres Schilddruesenkarzinom. Da GLP-1-Agonisten theoretisch C-Zellen stimulieren koennten, sind sie bei MEN2-Patienten kontraindiziert.
Was sagen BfArM und EMA zum Schilddruesenkrebs-Risiko?
Beide Behoerden stufen das Risiko als gering ein, halten aber die Kontraindikation bei MEN2 aufrecht. Ein routinemaessiges Screening wird nicht empfohlen.
Muss man unter GLP-1-Therapie die Schilddruese regelmaessig untersuchen lassen?
Ein spezifisches Screening wird nicht empfohlen. Achten Sie aber auf Symptome wie Knoten, Heiserkeit oder Schluckbeschwerden und lassen Sie diese aerztlich abklaeren.
Gilt das Risiko fuer alle GLP-1-Agonisten gleich?
Ja, es handelt sich um einen Klasseneffekt. Die Kontraindikation bei MEN2 steht in den Fachinformationen von Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Trulicity und allen weiteren GLP-1-RA.
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